对付帕金森病 要从“肠”计议？

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，在全世界影响了数百万老年人。患者的主要表现有静止时四肢震颤、僵硬、运动功能受损等。但医生们很早就发现，不少PD患者在出现运动障碍之前，常常还有胃肠功能紊乱的表现，比如便秘。

帕金森病或许起源于胃肠道？进一步猜测来自对突触核蛋白病（synucleinopathies）的研究。在PD患者的某些脑区，这种蛋白质发生错误折叠，大量不可溶的α-Syn蛋白在细胞内聚集，造成神经细胞死亡。而一些证据显示，除了大脑，患者的胃、十二指肠和结肠等部位也有α-Syn聚集，并且很可能在疾病进程的早期就开始发生。

动物实验中，科学家们还观察到，病理性的α-Syn蛋白可以通过相互连接的神经，从胃肠道传播到脑中，引起PD相关的多种症状。

如果导致PD的破坏性蛋白起源于肠神经元，那么着眼于胃肠道，不仅有助于更早做出诊断，还有可能通过尽早清除蛋白聚集，来减缓或避免疾病进展。

最近，加州理工大学Viviana Gradinaru教授领衔的研究团队，通过小鼠实验检验了上述猜想。他们发现，在胃肠道的异常蛋白不仅能传播到脑部造成病理变化，而且容易让年老小鼠的运动功能受到影响。加强清除胃肠道的异常蛋白，有助于改善症状。相关结果发表于《自然》子刊Nature Neuroscience。

在这项研究中，科学家在小鼠的十二指肠肠壁中注入了易聚集的α-Syn纤维原。结果如他们预测，经过几个月，蛋白聚集物逐渐向上传播，波及脑干、中脑等PD相关脑区。

引人注意的，不同年龄的小鼠受到的影响不同。相对年轻的成年小鼠没有因此出现运动障碍，病理蛋白在一段时间后减少；而年老的小鼠（约16个月大），既有胃动力不足、排便异常等表现，还会不断加重运动障碍。

为什么这些蛋白聚集物会在年老动物中引起运动障碍，而年轻动物却不受影响呢？研究人员猜测，这可能跟消除α-Syn蛋白的机制有关。

例如，一种名为葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的蛋白，有助于分解α-Syn蛋白。随着这种酶功能受损，α-Syn蛋白就会开始聚集。而年老小鼠体内产生的GCase量明显低于年轻小鼠。“随着年龄增长，处理病原体（包括错误折叠的蛋白质）的效率会变得低下。帕金森病可能就是这样。” 第一作者Collin Challis博士说。

于是，研究小组设计了一种帮助肠神经处理蛋白聚集的方法。他们利用基于腺相关病毒（AAV）改造的载体AAV-PHP.S，来递送编码GCase的基因。这种经过设计的基因载体，对动物无害，注射到血液里，能被外周神经元有效吸收，长时间特异性地在胃肠道神经元内表达GCase。

实验结果显示，随着GCase的量得到补充，过量表达病理性α-Syn的小鼠，肠神经元中的蛋白聚集得以减少，胃肠道功能有所好转。

“我们的结果表明，通过AAV递送（编码GCase的）基因可以减轻小鼠的胃肠道症状。同时凸显了重要的一点：除了大脑，外周神经元也是对付PD的一个有价值的靶点。”Gradinaru教授说道。