患者福音：白血病或能被成功阻断！

急性髓性白血病（AML，Acute myeloid leukemia）是一种影响成年人和儿童的血液癌症，其需要多个遗传变异才能发生，随着机体年龄增长，很多人都会产生一些突变，这些突变会使得特定的血细胞比其它细胞增殖地更快，从而形成自己独特的细胞群体，这一过程是第一次“打击”，其称之为“具有不确定潜能的克隆性造血”（CHIP，clonal hematopoiesis of indeterminate potential），其不一定是有害的。如果第二次打击使这些细胞变得恶性，这基本上就能确保机体在不远的将来肯定会患上白血病了，其结果将是不成熟、功能失调的血细胞发生迅速积累。
 

近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们就利用临床前研究似乎安全的一种特殊化合物对“第二次打击”过程进行了干预，这或许就能在AML发生之前有效抑制疾病的进展。这样一来，研究人员就能筛选患者，并追踪那些存在克隆造血过程的患者，随后治疗存在第二种突变的患者群体。

文章中，研究者首先对遭受“第一次打击”（the first hit）的小鼠进行研究，小鼠机体中携带了一种与CHIP相关的DNMT3A基因的突变，当研究人员引入“第二次打击”（the second hit）时，即NPM1基因的突变，小鼠随后就会患上白血病，但如果利用名为VTP-50469的化合物来及早治疗这些小鼠的话，小鼠机体中恶变前的血细胞就会停止繁殖，而且小鼠永远不会患上白血病，同时其也不会出现任何毒性效应。

研究者Armstrong表示，我们清除了最终会转变为白血病细胞的细胞，这是我们第一次发现一种分子能有效地选择性作用于白血病前期细胞而不是正常细胞，随后我们对小鼠进行了数周的治疗后发现，这些小鼠表现都很好；VTP-50469是研究者早期对罕见高风险的婴儿白血病（MLL重排白血病）进行研究发现的一种化合物，这种化合物能靶向作用互相连接并开启驱动白血病基因表达的蛋白复合体，VTP-50469能干扰该蛋白复合体中两种特殊蛋白：Menin和MLL，随后就会瓦解该蛋白复合体，这样驱动白血病的基因就会关闭。

在婴儿白血病的研究中，当研究者对小鼠和白血病细胞系进行研究时他们发现，VTP-50469能显著降低白血病细胞的数量，而且在某些动物中，其癌症会得到缓解，且正常的血液细胞并不会受到影响。研究者表示，大部分常见的成年人白血病都是利用相同的机制，目前与VTP-50469非常相似的药物版本正在复发性AML成年患者中进行临床试验，研究者希望在今年能够开展AML儿童患者相关的试验。

虽然对每个超过一定年龄的人进行克隆性造血的筛查还不太现实，但我们可以设想一下，对于那些被认为高风险AML的患者进行筛查，比如此前接受过化疗或血液系统推测有问题的人群等；研究者Armstrong说道，我们认为，相同的预防性概念或许也适用于参与多次发病的癌症患者。我们需要知道哪种突变非常重要，以及突变的顺序，同时还要找到相对无毒的药物，如果能找到一种靶向作用其中一种早期突变的特殊分子，研究人呢元或许就能有效在癌症发生的早期阶段进行有效的干预。

原始出处：

Hannah J. Uckelmann, Stephanie M. Kim, Eric M. Wong, et al. Therapeutic targeting of preleukemia cells in a mouse model of NPM1 mutant acute myeloid leukemia, Science 31 Jan 2020:Vol. 367, Issue 6477, pp. 586-590 doi:10.1126/science.aax5863