Fintepla治疗Dravet综合征在美国审查周期被FDA延长3个月！

Zogenix是一家致力于开发罕见病治疗药物的制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已将Fintepla（ZX008，fenfluramine oral solution，芬氟拉明口服液）治疗Dravet综合征相关癫痫的新药申请（NDA）审查周期延长了3个月，新的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年6月25日。在美国，Fintepla之前已被授予治疗Dravet综合征的突破性药物资格（BTD）。目前，Fintepla治疗Dravet综合征的营销授权申请（MAA）也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。

Fintepla的NDA最初于2019年11月获FDA受理并进入优先审查程序，审查期为6个月，PDUFA目标日期为2020年3月25日。该药治疗Dravet综合征的NDA，基于2项关键III期临床试验的阳性数据，以及正在进行的开放标签研究的中期分析数据，其中包括232例患者，治疗时间长达21个月。

此次审查周期延长，将使FDA有时间来审查Zogenix公司根据FDA最近的信息要求所提交的额外数据。FDA认定，这些信息提交构成了对NDA的重大修订，导致PDUFA目标日期延后了3个月。

Zogenix公司总裁兼首席执行官Stephen J.Farr博士表示：“我们对支持提交NDA的数据仍然非常有信心，并期待在审查过程中继续与FDA进行讨论。我们致力于推进这项研究性药物，以帮助满足Dravet综合征患者的需求。”

芬氟拉明-分子结构式（图片来源：Wikipedia.org）

Fintepla是一种液体制剂的低剂量芬氟拉明，可通过调节血清素受体和sigma-1受体活性来降低癫痫发作频率（见参考文献：Fenfluramine diminishes NMDA receptor-mediated seizures via its mixed activity at serotonin 5HT2A and type 1 sigma receptors）。

目前，Eintepla正被开发用于治疗与Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征（LGS）相关的癫痫发作。Dravet综合征和LGS是2种罕见且往往是灾难性的儿童期发作癫痫，具有发病年龄早、发作类型多样、发作频率高、严重损害智力、难以治疗等特点。在美国，Fintepla已被授予治疗Dravet综合征的突破性药物资格（BTD）。在美国和欧盟，Fintepla还被授予了治疗LGS的孤儿药资格（ODD）。

本月初，Zogenix公布了Fintepla治疗LGS全球性III期临床试验（Study 1601）的阳性顶线结果。这是一项多中心全球性LGS试验，分为2部分：第一部分是一项双盲、安慰剂对照研究，评估Fintepla加入患者当前抗癫痫方案的安全性、耐受性和疗效，研究入组263例2-35岁患者，这些患者尽管接受了一种或多种抗癫痫药物（AED）治疗但病情不受控制。研究中，患者随机分为三组：Fintepla（0.7mg/kg/天，最大日剂量26mg；n=87）、Fintepla（0.2mg/kg/天，n=89）、安慰剂（n=87）。入组患者的中位年龄为13岁、29%为≥18岁，服用1-4种AED，之前平均尝试或停用过7种其他AED。各组中位基线跌倒发作频率为每月77次发作。在建立4周的基线跌倒发作频率后，随机化患者在2周的滴定期内滴定其剂量，然后是12周的固定剂量维持期。完成第1部分的患者有资格进入临床试验的第2部分，这是一项持续12个月的开放标签扩展研究，旨在评估Fintepla的长期安全性、耐受性和有效性。

结果显示，研究达到了主要终点：根据基线检查与滴定和维持治疗期的变化，Fintepla 0.7mg/kg/天剂量在降低跌倒发作（drop seizures）频率方面优于安慰剂（每月跌倒发作频率相对基线减少的中位数变化：26.5% vs 7.8%，p=0.0012），数据具有高度统计学意义。使用参数分析，Fintepla（0.7mg/kg/天）治疗组每月平均跌倒发作频率与安慰剂组相比减少26.5%（p=0.0034）。此外，Fintepla（0.7mg/kg/天）与安慰剂相比在关键次要疗效指标方面也显示出统计学上的显著改善，包括跌倒发作频率具有临床意义下降（≥50%）的患者比例（25.3% vs 10.3%，p=0.0165）、临床总体改善评分（CGI-I）相对基线表现出改善的患者比例（48.8% vs 33.8%，p=0.0567）、CGI-I相对基线表现出大幅改善的患者比例（26.3% vs 6.3%，p=0.0007）。

该研究的另一个次要终点方面：Fintepla低剂量（0.2mg/kg/天）使基线至治疗期间每月跌倒发作频率降低13.2%，但与安慰剂相比这种变化没有达到统计学意义（p=0.0915）。研究中，Fintepla的总体耐受性良好，不良事件与该公司先前两项Dravet综合征III期研究中观察到的一致。

Study 1601研究的首席调查员、科罗拉多儿童医院副教授Kelly Knupp博士评价称：“LGS是一种罕见且严重的癫痫，几乎所有的患者都有高度的治疗抵抗和终生癫痫发作。因此，频繁的跌倒和受伤，以及认知障碍，限制了患者和照料者的生活质量，即使在目前的治疗方案下也是如此。在这项安慰剂对照研究中观察到的结果表明，Fintepla有潜力治疗难治性LGS患者。如果获得批准，Fintepla将成为这些患者及有需要的家庭的一个重要的新治疗选择。”

原文出处：Zogenix Announces FDA Extension of Review Period for FINTEPLA in Dravet Syndrome